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 中药缓控释制剂的研究进展  

2011/4/21 21:56:31 浏览:2929 来源:  

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关键字:医药 抗栓素   缓控释制剂

 

  目前,中药缓控释制剂的剂型、辅料、成型工艺及缓控释机理的研究基本上是借鉴西药的缓控释理论和方法。

  剂型进展缓控释制剂有骨架型、膜控型、渗透泵型和植入片。己报道的中药缓释制剂主要有缓释微球!7,  8,  10,  11,  13,  14]、缓释片!‘·6,  12,’、缓释胶囊[3,  17,和凝胶剂其中以缓释微球居多。药物通过微囊化制成含药微粒或纳米粒后除可达到缓释的目的外,还具有靶向作用,因而被广泛应用于抗癌、抗肿瘤制剂中。缓释片剂也是缓释制剂常用的剂型之一,根据缓释机理的不同,以可分为膜控缓释片、骨架片、胃内滞留片、生物粘附片等等。骨架型缓释片因其制备较易、适用范围广而较常用。如雷公藤缓释片用于类风湿性关节炎的治疗效果良好。胃内滞留片(又称漂浮片)对用于治疗胃部慢性病的药物或以胃粘膜吸收为主要吸收部位的药物尤其适用,因此中药复方制剂胃幽净选择胃内漂浮片作为缓释剂型科学合理。缓释胶囊亦是中药缓释制剂常选用的剂型,缓释作用源于胶囊剂的内容物。用溶剂法将葛根总黄酮与团/阵招卜日成固体分散体胶囊,使药物释放时间大大延长,达到了缓释的目的。缓释小丸属分散型制剂,一次剂量可由多个单元组成,与单剂量型相比具有许多优点!1,  22,  23],但有关中药缓释小丸的研究未见报道。    2.  2缓控释的辅料情况缓控释制剂的基本出发点是减慢药物的溶出速度和扩散速度,从而达到延缓药物作用的目的。在控制药物溶出速度上,常采用的方式为控制药物粒子的大小、将溶解度小的盐类药物制成油液型注射剂、将药物包藏于溶蚀性或亲水性胶体的骨架;在减少制剂中药物向体液的扩散速度上常采用包衣、制成微囊、制成植入剂、制成药树脂或制成不溶性骨架及乳剂。

  在缓控释制剂中,各种高分子辅料成了不可分割、不可替代的重要组成部分。

  在通过膜和骨架来达到缓控释的技术操作中,缓控释的作用可以分为阻滞剂、骨架材料、增粘剂等。

  作阻滞剂加入:阻滞剂(Fit ar dant s >是一大类疏水性强的脂肪、蜡类高分子材料,药物混悬或混溶在这类熔融材料中冷却后,被脂溶性材料包被,药物释放速度与脂肪的消化或水解难易有关,其脂肪水解速度,一般按单、双、三酉} Jil页序而降低。因此,阻滞剂延滞了药物的扩散和溶出,这种延效制剂的制备较为简便,不加阻滞剂的作为短释部分,加阻滞剂的作为缓释部分,可做成缓释胶囊、缓释片剂。常用的缓释材料如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕搁蜡、氢化植物油、虫胶、硬脂醇、硬脂酸醋等。

  制成骨架物:骨架物(IV}t r i k IV}t er i al s >是主要以高分子材料形成的骨架为载体制成的含药物料。用此种物料可制成缓控释的片剂、丸剂、胶囊剂等剂型。根据骨架材料的不同可分为三类:①不溶性骨架物此类骨架物是以不溶性高分子聚合物塑料或树脂单体为缓释材料,一般采取药物与聚合物细粉经干法直接混合、湿法(有机溶剂作润湿剂)制粒、或溶剂法制成固体分散体,或吸入、嵌入多孔骨架等方法形成骨架物。实际上,近年新出现的多聚物树脂珠粒,多孔性载体型等延效制剂亦属此种类型。由于这类缓释材料不溶也不降解。最终排除体外,所以水溶性药物适于做成这类骨架物,通过骨架的孔隙、孔径和孔弯曲程度以及药物自身溶解度来约制药物释放速度。常用的不溶性骨架材料有无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚醋酸乙烯一醋酸纤维、聚甲基丙烯酸醋、硅橡胶等。②溶蚀性骨架物此类骨架物是以疏水性、难溶性的高级脂肪酸或高级脂肪醇的醋为缓释材料,即上述的阻滞剂形成的骨架,无孔隙或孔隙极少,主要是在消化液中,通过溶蚀、分散、溶出而释放药物。骨架材料对骨架物的形成及影响释药因素与作阻滞剂时相同。③亲水性凝胶骨架物此类骨架物是以与水接触能形成凝胶的高分子化合物为缓释材料、药物与之混合可以制成片剂、胶囊剂、丸剂等剂型,与有限的胃肠液接触时能吸水溶胀,形成粘稠凝胶骨架。这种骨架物有的无孔隙或极少孔隙,药物仍是通过凝胶层在消化液中的逐渐溶融而扩散和释放。因此,胃肠道的蠕动状况,对其释药速度有明显影响。从这类缓释骨架物的释药性能看,原则上亲水性胶体物质均可作这类缓释材料。如天然高分子物明胶、阿拉伯脱蛋白质等;碳水化合物的聚合物淀粉、纤维素衍生物勺C、O龙一随、}荆记41]等);合成高分子物日尸v等。一些触变胶亦应属于此类骨架材料,如植物油加硬脂酸铝等。中药中青藤碱缓释片即是采用汗不C为骨架材料的作增粘剂加入:加入增粘剂也是延长液态药剂疗效的方法之一。增粘剂是一类水溶性的高分子材料。溶于水后,其溶液的粘度随浓度而增大。药物被动扩散吸收的规律,药物吸收速度也受扩散系数影响,而扩散系数与扩散介质的粘度成反比,因此,增加粘度可以延缓吸收。如盐酸普鲁卡因注射剂中加可使其作用延至24h。以增粘达到缓释的材料有明胶、阿拉伯胶、O尤一随、等。原则上,可以作助悬剂的材料一般可以作为增粘剂。滴眼剂中使用增粘剂主要是通过延长药液滞留时间,防}卜迅速流失而延效。如硝酸毛果芸香碱滴服液加,作用时间由28 nn n延至与药物生成复盐:一些本身几乎无生理作用的高分子化合可以与某些药物生成溶解度小的复盐,起到缓释材料的作用,降低药物的溶出速度而产生长效。这种缓释材料有:聚丙烯酸、磺酸或磷酸化多糖类化合物、多糖醛酸、海藻酸等,它们一般能与弱有机碱药物形成复盐,溶解减缓。

  制成药树脂:此法是以不同特性的交换树脂为缓释材,利用离子交换树脂的交换原理,将离解型药物,如胺类药物苯丙胺、维生素日、阿托品、异丙嗓等;有机酸类药物维生素G巴比妥、烟酸等分别与阳离子交换树脂、阴离子交换树脂作成药树脂。该药树脂进入体内后,再被体液中K", f}+或胃酸中日交换,缓慢释放出胺类药物,或被}w, a一交换缓慢释放出有机酸类药物。此法要受交换容量或剂量的限制。仅适用于小剂量药物。作缓释材料的交换树脂虽然最终被排除体外,但要防}卜长期应用可能引起体内电解质紊乱。

  另外,将药物制成微囊、毫微囊、磁性微球、脂质体等,再进一步制成缓释制剂,或采用控释膜的方法也可起到延效的目的缓控释技术的发展随着新型高分子材料的研究和应用、各种制药技术与设备的不断涌现,缓控释制剂逐步进入了定时、定位、定向和长高速效相结合的高度精密化给药途径。

  如脉冲式给药体系、结肠定位给药体系、物理化学定位给药体系等。

  从制剂的释药特点而言,90年代的缓、控择制剂在工艺技术上正发展成各具特点又相互结合的三种类型,即定速释放、定位释放和定时释放技术。

  定速释放技术是指制剂以一定速率在体内释放药物。该速率与体内药物的吸收速率可能有一定相关性,但并不一定与之相等,目前己上市和正在研究的大多数缓、控释制刑属于此类。膜控释、骨架控释是较常用的技术,离子交换树脂及包衣技术和渗透泵技术也有应用,但均为个别公司的专利,技术条件高,推广不易。目前研究的新的缓释技术或制剂则有如多层的渗透泵片和树脂包衣结合渗透泵,但其实用性有待进一步的检查。「匕较方便实现工业化生产的一些新技术还有:多层缓释片或包心缓释片,一次挤出离心制丸工艺,药物一高分子混熔挤出工艺,不溶性高分子固体分散技术等。前两种技术己有成套设备供应。此外,软胶囊内填充油脂性基质实现药物的缓释为创造新的缓释剂型提供了选择。    2.3.2定位释放技术在口腔或胃肠道适当部位长时间停留,并释放一定量药物,以达到增加局部治疗作用或增加特殊吸收部位对药物的吸收是这一类技术的目的。如泼尼松口腔粘贴双层片、甲硝哩口腔粘贴片等对于口腔疾病的治疗有较好的效果.口胶制刑可能是定位释药的一种优良剂型,它可以用于洁齿和健齿,也可用于戒姻、口腔溃疡的治疗及全身性疾病的治疗。如维拉帕米、美散酮、阿司匹林等药物均有口胶制剂研究。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料也可以使制剂在目内潜留较长时间并定速释药,在制剂中除上述高粘材料应用较多外,一些油性物质常有应用。也有人将脂肪酸与碱性药物结合成前体药物以达到改交其比重的效果。

  采用喷雾干燥技术将药物与辅科制备成包含空气的中空颗粒,或者制备密封空气和药物的肠溶胶囊及包有泡腾片的粘附片等据称也可以达到相同目的。此类制剂可能受人体生理因素影响较大,在国外尚无产品问世。定位在结肠释药是近年来研究较多的内容。结肠释药对于结肠疾病的治疗以及增加药物在全肠道的吸收、提高生物利用度具有重要作用。结肠释药也可用于蛋白质和多肤类药物以避免胃酸或肠道某些酶的破坏。常用的技术有:利用结肠高pH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料,或利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如。一淀粉、果胶钙等。目前研究结肠定位释放的药物有尿p' a Aj}、水杨酸偶氮磺胺毗A}和硫氮卓酮等。

  定时释放技术定时释放又称为脉冲释放,即根据生物间节律特点释放需要量的药物。例如针对心绞痛或哮喘常在凌晨发作特点,研究在晚间服药而在凌晨释放的硝酸醋或茶碱制剂。调节聚合物材料的溶蚀速度可以在预定时间释药,释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。例如一种研究中的维拉帕米渗透泵系统采用了激光孔柱塞技术,使病人在晚间睡前服药,在次日凌晨柱塞完全溶解,释放出脉冲量药物,从而有效地控制了高血压病人在清晨体内儿茶酚胺水平增高的问题。脉冲技术和结肠定位释药技术结合对于发展1天1次给药的缓释及控释制刑很有价值。最近有文献报道了利用反馈原理和计算机调控胃肠释药速率制剂的研究。

  在处方、成型工艺优选方而,以前多采用单因素分析。近年来则多用正交设计法!28,  29]、析因分析法!30,  31]、均匀分析法!31]。在正交设计法中,有以回归方程相关系数r为综合指标,有以体外累积释放500/}自时间is。为综合指标。析因分析法可直接反映各因素对缓释效果的影响程度。新的统计方法的应用为缓释制剂的处方、成型工艺优选提供了科学的理论依据。

  释放机理进展缓释材料延效的药剂学原理,仍主要是根据}bgese- V'}i t ney溶出速度方程和F ck第一扩散定律,借助缓释材料的特殊性质,改变影响溶出速度和扩散速度的因素,以达到延效的目的实验采用8种数学模型对药物释放曲线进行拟合,模型分别为:(1>零级模型(ICI / IVY=Kt);(2)一级模型(ICI / IVY=1一ekt>;(3> H guchi模型(ICI / M-} 1/2\;C4> H xson-Q}ov},el I模型(M/IVY=K,t +I}t 2+KQt 3>;(5> Vii bul I分布(ICI / IVY=1一e},一“'" j C 6 >  R t ger一P}ppas模型(ICI / IVY= Kt m> i s';(7)扩散一溶蚀模型(ICI / IVY= Kt "2+4}t +I}t 2+I}t 3>;(8>扩散一松弛模型在上述模型中,t为时间,尼M为t时药物释放量,MO为最大药物释放量,ICI / IVY为时间为t时的药物释放分数,K为药物释放速度常数。

  模型(1}一(6}是应用较为广泛的几种药物释放模型。模型(6)是方程的一般形式。其中时刁扩散指数,与药物释放机理有关。可根据实测值分析药物释放机理。模型(7)是中adr as ht a等为更准确地描述药物释放,将溶蚀模型和扩散一松弛模型结合起来提出的一种新模型,即扩散/溶蚀模型或称之为综合模型。其中K是与溶蚀和松弛现象有关的综合常数,I}、K与溶蚀释放有关,氏与纯F ck扩散有关;该模型由于综合考虑了扩散、溶蚀及松弛作用因而可更准确的描述缓、控释系统中药物的释放行为。

  通过模型拟合,可以了解药物的释药机理,为缓释制剂的设计提供依据.及将速释部分与缓释部分的比例等加以合理的设计,使制成的制剂具有较长的药效且有较平稳的血药浓度
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